2022年11月28日，新開源(300109.SZ)發(fā)布了關(guān)于對《關(guān)于對博愛新開源醫(yī)療科技集團股份有限公司的關(guān)注函》的回復(fù)公告。

(資料圖)

博愛新開源醫(yī)療科技集團股份有限公司(以下簡稱“公司”、“上市公司”、“新開源”)于2022年11月23日收到深圳證券交易所創(chuàng)業(yè)板公司管理部下發(fā)的《關(guān)于對博愛新開源醫(yī)療科技集團股份有限公司的關(guān)注函》【創(chuàng)業(yè)板關(guān)注函〔2022〕第416號】(以下簡稱“關(guān)注函”)。

1.公告顯示，威溶特主要從事溶瘤病毒品種的研發(fā)，其首發(fā)三個溶瘤病毒品種，分別為VRT106(未插入外源性基因的M1病毒)、VRT150(插入X因子的M1病毒)和VRT252(插入X因子的痘苗病毒)。

威溶特2021年度實現(xiàn)營業(yè)收入為0，實現(xiàn)營業(yè)利潤、凈利潤分別為-3,992.53萬元、-3,809.70萬元，2022年前三季度實現(xiàn)營業(yè)收入為0，實現(xiàn)營業(yè)利潤、凈利潤分別為-3,206.72萬元、-3,106.28萬元，2022年三季度末凈資產(chǎn)7,247.22萬元。

本次交易你公司認(rèn)繳注冊資本493.72萬元，其余9,506.28萬元出資計入威溶特資本公積。

(1)請補充說明威溶特成立以來主營業(yè)務(wù)開展及變動情況、相關(guān)產(chǎn)品及技術(shù)的競爭優(yōu)勢，所處行業(yè)的發(fā)展?fàn)顩r及前景，相關(guān)產(chǎn)品的用途、目前研發(fā)所處階段、根據(jù)行業(yè)政策需履行的上市審批或備案手續(xù)以及可能存在的障礙，與你公司主營業(yè)務(wù)是否具有關(guān)聯(lián)性及協(xié)同效應(yīng)，并核實說明威溶特2021年度及2022年前三季度營業(yè)收入為0、營業(yè)利潤及凈利潤均為負(fù)數(shù)的原因，結(jié)合上述回復(fù)進一步分析你公司本次交易的必要性及合理性，是否有利于提升你公司盈利能力，并充分提示風(fēng)險。

(一)溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r及前景廣州威溶特醫(yī)藥科技有限公司(以下簡稱“威溶特)是一家專注于溶瘤病毒藥物和伴隨診斷技術(shù)開發(fā)的創(chuàng)新藥公司，自2015年成立以來，威溶特已建立完整的研發(fā)平臺，致力于研發(fā)并商業(yè)化針對多種難治性實體瘤免疫療法的產(chǎn)品管線。

(1)溶瘤病毒的分類溶瘤病毒(oncolyticvirus，OV)是能夠在腫瘤內(nèi)特異性復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解，而不傷害正常細(xì)胞的病毒。

目前，應(yīng)用于臨床試驗的OV，部分為具有天然特異感染腫瘤的野生型病毒株(如呼腸孤病毒Reovirus、柯薩奇病毒CV、新城疫病毒NDV)，其他大部分均進行了基因改造(如人單純皰疹病毒HSV、腺病毒AdV、痘苗病毒VV)。

為獲得更好的安全性和抗腫瘤效果，基因改造主要通過提高OV對腫瘤細(xì)胞的靶向性和增強機體免疫應(yīng)答兩方面進行。

按照病毒的基因組特點，OV可以分為RNA病毒和DNA病毒兩大類。

RNA病毒主要以Reovirus、CV、NDV、脊髓灰質(zhì)炎病毒(poliovirus，PV)、麻疹病毒(measlesvirus，MV)及水泡性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus，VSV)為代表。

DNA病毒主要以HSV、AdV、VV和細(xì)小病毒H1(parvovirusH1)為代表。

(2)溶瘤病毒特異性復(fù)制的機理溶瘤病毒之所以能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性復(fù)制而不在正常細(xì)胞里面擴散并造成毒性是由包括高表達的病毒受體、旺盛的合成代謝、受損的抗病毒應(yīng)答等許多因素造成的。

其中，腫瘤細(xì)胞在從正常細(xì)胞演變成腫瘤細(xì)胞的過程中所伴隨的許多生物學(xué)變化使得腫瘤細(xì)胞的胞內(nèi)抗病毒活性普遍地比正常細(xì)胞低下是主要原因。

這些因素包括:

1)最常見的是腫瘤細(xì)胞內(nèi)籍以抑制病毒生長的IFN信號通路常常有缺陷。

由于這個缺陷與細(xì)胞癌變似乎有某種相關(guān)性，因此許多病毒能夠在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。

2)一些腫瘤基因例如RAS的高表達可以直接促進病毒復(fù)制。

3)高表達的DNA修復(fù)基因，也有助于病毒的復(fù)制。

4)正常細(xì)胞在被感染后會啟動凋亡機制，使得被感染的細(xì)胞很快死亡，從而抑制了病毒的擴散，是細(xì)胞抗病毒感染的一種重要機理。

但是腫瘤細(xì)胞由于凋亡通路的缺陷，使得帶有病毒的細(xì)胞無法迅速進入凋亡，造成病毒得以在細(xì)胞內(nèi)有效復(fù)制。

5)腫瘤細(xì)胞高表達的AKT與抗凋亡機制存在必然的聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)AKT的高表達直接對有些病毒的復(fù)制有幫助。

6)許多病毒所攜帶的關(guān)鍵基因啟動子區(qū)域含有NFκB的結(jié)合域，在高表達NFκB的細(xì)胞里這些關(guān)鍵基因能夠高度表達。

腫瘤細(xì)胞特別是腫瘤干細(xì)胞大多具有NKκB的活性，因此也有利于病毒的生長。

值得注意的是，上面許多高表達的基因正好是腫瘤細(xì)胞耐藥的機制，因此溶瘤病毒對于耐藥腫瘤有時候更加有效。

(3)溶瘤病毒抗腫瘤治療的作用機理溶瘤病毒抗腫瘤的機理是多重的，包括但不限于以下幾個方面：1)溶瘤性毒的裂解性復(fù)制(lyticreplication)：病毒通過多種機制侵入腫瘤細(xì)胞，包括特異性的受體結(jié)合、非特異性的細(xì)胞膜融合、胞吞(phagocytosis)和胞飲(macropinocytosis)等。

病毒進入腫瘤細(xì)胞后，病毒編碼的蛋白就會很快地使得病毒的復(fù)制機器立即開始運轉(zhuǎn)。

同時，許多病毒所攜帶或者表達的病毒蛋白，能夠阻止宿主細(xì)胞本身mRNA從核內(nèi)向核外的轉(zhuǎn)運，從而劫持了細(xì)胞的蛋白合成機器為病毒所用。這一系列過程最終造成了宿主腫瘤細(xì)胞裂解。

2)溶瘤病毒造成腫瘤內(nèi)血管結(jié)構(gòu)的破壞：在被溶瘤病毒感染的腫瘤里，病毒也可以進入血管內(nèi)皮細(xì)胞，進而造成內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，破壞血管結(jié)構(gòu)，影響腫瘤的血供。

3)免疫反應(yīng)：這是溶瘤病毒殺傷腫瘤的一個最重要的機制，也是目前研究最熱的領(lǐng)域。

由溶瘤病毒導(dǎo)致的與免疫相關(guān)的腫瘤細(xì)胞殺傷機制可以歸納為：①改變腫瘤細(xì)胞的免疫微環(huán)境。腫瘤內(nèi)微環(huán)境對于腫瘤的生長轉(zhuǎn)移和耐藥，起著決定性的作用。

腫瘤細(xì)胞不能脫離瘤內(nèi)其他非腫瘤細(xì)胞的支持而生存，包括瘤內(nèi)的基質(zhì)細(xì)胞和與腫瘤伴隨的其他細(xì)胞如免疫細(xì)胞。

被病毒感染的腫瘤首先表現(xiàn)的就是微環(huán)境的改變，這是由于被感染的細(xì)胞會釋放大量的各種不同的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子招募了外周循環(huán)的免疫細(xì)胞浸潤到瘤內(nèi)。

這些細(xì)胞首先是非特異性的免疫細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)以及樹突狀細(xì)胞(DC細(xì)胞)。

有證據(jù)顯示，由于病毒的感染，本來伴隨腫瘤的一些巨噬細(xì)胞從原來的M2型(營養(yǎng)型)變成了M1(殺傷型)，可見腫瘤微環(huán)境的改變可以直接提高原有與腫瘤共存的免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷活性。

與此同時，由于腫瘤細(xì)胞(包括未感染的細(xì)胞)的MHC在細(xì)胞表面的表達比較低，當(dāng)有大量的NK細(xì)胞浸潤腫瘤時，這些未經(jīng)感染的腫瘤細(xì)胞也會被認(rèn)為是異己而被NK細(xì)胞殺傷。更為重要的是，隨著DC細(xì)胞的激活和將病毒抗原以及腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞，更多的殺傷型T細(xì)胞發(fā)生快速增殖和活化，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

②免疫源性細(xì)胞死亡(Immunogeniccelldeath,ICD)。

現(xiàn)在知道，腫瘤細(xì)胞在受到放療或者某些化療藥物時，會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERstress)等一系列的細(xì)胞反應(yīng)。

這些細(xì)胞反應(yīng)會在細(xì)胞表面表達一些因子，我們可以稱之為損傷相關(guān)分子模式(damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs)。

帶有DAMPs的細(xì)胞就會招引來免疫細(xì)胞的殺傷，這就是ICD現(xiàn)象。而許多被病毒感染的細(xì)胞出現(xiàn)DAMPs的程度更為強烈，更容易發(fā)生ICD。

由于上面1)所描述的原因，大量的免疫細(xì)胞被招募到被感染的瘤體內(nèi)，使得免疫細(xì)胞大量進入原本缺乏免疫細(xì)胞侵潤的腫瘤，并對帶有DAMPs的細(xì)胞進行殺傷。所以，在被感染的腫瘤里面，即使腫瘤細(xì)胞由于各種原因沒有被病毒直接裂解，他們也會因為ICD而被消滅。

③T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性腫瘤殺傷。

病毒感染腫瘤后導(dǎo)致大量巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤，這些細(xì)胞都屬于抗原呈遞細(xì)胞(APC)。

他們在吞噬被感染的腫瘤細(xì)胞及其由于病毒溶瘤而形成的腫瘤細(xì)胞碎片時，會將腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞給伴隨著一起招募入瘤體的T細(xì)胞。

在經(jīng)過病毒改變后的腫瘤微環(huán)境里，這些T細(xì)胞具有較高的活性，而且經(jīng)過抗原呈遞激活的CD8+T殺傷細(xì)胞能夠特異性地識別表達有腫瘤抗原的那些腫瘤細(xì)胞并給予特異性的殺傷。

更重要的是，在這個過程中，CD8+T細(xì)胞還會形成對這類腫瘤抗原的免疫記憶，從而形成系統(tǒng)持久的抗腫瘤免疫，使得免疫系統(tǒng)能夠識別并殺傷在原位感染腫瘤之外的其他遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤并且防止腫瘤的復(fù)發(fā)。

在動物模型和T‐VEC的臨床病例上，經(jīng)過溶瘤病毒接種的腫瘤消融之后，經(jīng)常遠(yuǎn)端的同樣的腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤也會消失。

說明在溶瘤病毒造成的腫瘤殺傷機理中，免疫起到了很大的作用。

雖然OVs可為不同類型、不同進展階段的腫瘤患者帶來臨床獲益，但OVs作為單一療法對實體瘤的治療仍然存在挑戰(zhàn)。

為了克服OVs單藥治療的局限性，研究人員嘗試了以O(shè)Vs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，包括與放療、化療、免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitor，ICI)、嵌合抗原受體-T(chimericantigenreceptor，CAR-T)細(xì)胞治療等聯(lián)合，協(xié)同增效顯著。

2.公告顯示，上海新開源擬與威溶特共同投資設(shè)立合資公司，其中上海新開源認(rèn)繳注冊資本為人民幣600萬元，持股比例為60%，以貨幣資金的形式實繳;威溶特認(rèn)繳注冊資本為人民幣400萬元，持股比例為40%，以ZAP及Mxra8兩項專有技術(shù)(專利)有條件全球獨家許可的形式實繳。

同時，威溶特將正在研發(fā)的VRT501(ZAP蛋白測定試劑盒)及VRT502(Mxra8蛋白測定試劑盒)兩項專有技術(shù)(專利)全球獨家許可給合資公司，由合資公司負(fù)責(zé)相關(guān)產(chǎn)品的注冊及市場推廣。

(1)請補充說明威溶特ZAP及Mxra8兩項專有技術(shù)(專利)的具體內(nèi)容、應(yīng)用領(lǐng)域、行業(yè)地位及認(rèn)可度、估值情況等，說明以上述兩項技術(shù)(專利)進行實繳出資的原因及合理性。

(2)請補充說明VRT501(ZAP蛋白測定試劑盒)及VRT502(Mxra8蛋白測定試劑盒)兩項專有技術(shù)(專利)的應(yīng)用領(lǐng)域、研發(fā)進展及市場前景，合資公司具體業(yè)務(wù)與你公司主營業(yè)務(wù)是否存在關(guān)聯(lián)性及協(xié)同效應(yīng)，你公司是否具有相應(yīng)資質(zhì)、客戶渠道、人才儲備等對上述專有技術(shù)(專利)的相關(guān)產(chǎn)品進行注冊及市場推廣，并進一步提示風(fēng)險。

(一)ZAP及Mxra8兩項專有技術(shù)(專利)的具體內(nèi)容、應(yīng)用領(lǐng)域、行業(yè)地位及認(rèn)可度溶瘤病毒是一類靶向治療、免疫治療和基因治療相結(jié)合的新型抗腫瘤藥物，能通過靶向溶瘤和激活免疫的方式殺傷腫瘤，在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出低毒高效的優(yōu)點。

溶瘤病毒對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出的親嗜性是由特定的分子表型所決定的，例如病毒感染宿主細(xì)胞的胞外受體和胞內(nèi)抗病毒信號。

理論上，如果能將決定溶瘤病毒對腫瘤細(xì)胞親嗜性的分子表型通過檢測試劑鑒別出來，溶瘤病毒將可能實現(xiàn)“百發(fā)百中”，很大程度將避免惡性腫瘤患者付出“試錯”的代價和贏得最佳的治療時機，這也是精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵臨床意義所在。

威溶特在核心產(chǎn)品溶瘤病毒M1的研發(fā)早期即開展了精準(zhǔn)治療生物標(biāo)志物的研發(fā)，建立了Mxra8和ZAP兩個分子診斷技術(shù)，能精確預(yù)測溶瘤病毒M1的抗腫瘤效應(yīng)。

其中，Mxra8是溶瘤病毒M1的受體，是M1感染并進入腫瘤細(xì)胞的“門口”蛋白;ZAP是胞內(nèi)的抗病毒蛋白，限制溶瘤病毒M1在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。

因而，Mxra8高表達和ZAP低表達組成了決定溶瘤病毒M1對腫瘤細(xì)胞親嗜性的分子表型，也構(gòu)成了實現(xiàn)溶瘤病毒M1精準(zhǔn)治療的“陰陽”雙分子生物標(biāo)志物伴隨診斷技術(shù)。

兩項技術(shù)建立在溶瘤病毒M1對腫瘤細(xì)胞親嗜性的分子機理基礎(chǔ)上，將來主要用于指導(dǎo)溶瘤病毒M1的用藥。

具體來說，專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)檢測結(jié)果可預(yù)測患者對溶瘤病毒M1的敏感度，對于符合“Mxra8高表達和ZAP低表達”標(biāo)準(zhǔn)的患者，可科學(xué)地建議應(yīng)用溶瘤病毒M1進行治療。

這兩項技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域覆蓋高發(fā)的多種實體瘤，特別是溶瘤病毒M1治療有效的癌種，包括肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、三陰乳腺癌、膠質(zhì)瘤、宮頸癌、前列腺癌、胰腺癌等。

兩項技術(shù)為溶瘤病毒領(lǐng)域首創(chuàng)的伴隨診斷技術(shù)，在溶瘤病毒領(lǐng)域尚未有先例。

這兩項技術(shù)的應(yīng)用，將使溶瘤病毒M1成為全球首款有伴隨診斷技術(shù)支撐的精準(zhǔn)治療溶瘤病毒品種。

(二)ZAP及Mxra8兩項專有技術(shù)(專利)研發(fā)進展及市場前景這兩項技術(shù)已產(chǎn)生兩個產(chǎn)品：VRT501(ZAP蛋白測定試劑盒)和VRT502(Mxra8蛋白測定試劑盒)。

VRT501和VRT502已經(jīng)完成產(chǎn)品性能驗證，均已進行I類備案，后續(xù)將結(jié)合M1病毒臨床試驗進度，開展三類伴隨診斷試劑申報。

《健康中國2030規(guī)劃綱要》已將精準(zhǔn)醫(yī)療列入重點發(fā)展方向。

在近兩年連續(xù)發(fā)布三項與精準(zhǔn)醫(yī)療有關(guān)的指導(dǎo)原則，分別為2021年6月發(fā)布的《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)》，2021年7月發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，以及2022年6月發(fā)布的《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》。

這些指導(dǎo)原則旨在督促藥品與伴隨診斷產(chǎn)品的協(xié)同開發(fā)，促進藥企與伴隨診斷開發(fā)企業(yè)從更早的臨床節(jié)點進行合作。

新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2022-2027年中國伴隨診斷行業(yè)應(yīng)用市場需求及開拓機會研究報告》顯示，伴隨診斷作為體外診斷細(xì)分領(lǐng)域之一，行業(yè)正處于高速發(fā)展階段。

在全球市場，2021年全球伴隨診斷市場規(guī)模達56.7億美元，同比增長21.5%;在本土市場，受益于國家政策支持以及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)行業(yè)快速發(fā)展.我國伴隨診斷市場需求不斷增長，2021年我國伴隨診斷市場規(guī)模達8.1億美元，同比增長31.5%。

在此行業(yè)背景下，Mxra8和ZAP伴隨診斷試劑盒在未來伴隨溶瘤病毒M1上市，將服務(wù)于全球高發(fā)的多種癌種，具有巨大的市場前景。

(三)ZAP及Mxra8兩項專有技術(shù)(專利)估值情況據(jù)交易對方提供的研發(fā)臺賬，截至2022年10月兩項專有技術(shù)的前期投入超過400萬元人民，經(jīng)過雙方協(xié)商，將兩項技術(shù)的有條件全球獨家許可作價400萬元投入合資公司。

在公司正式注冊前，交易對方將按照工商部門要求，提供專門的技術(shù)出資評估報告。

(四)合資公司與新開源醫(yī)療業(yè)務(wù)的協(xié)同效應(yīng)如前所述，在公司醫(yī)療業(yè)務(wù)中，腫瘤早篩和分子診斷營收所占比重較大，公司現(xiàn)有30余名分子診斷試劑研發(fā)人員，有完整的臨床試劑報證和生產(chǎn)體系。

公司已在上海、長沙和武漢運營第三方醫(yī)學(xué)檢驗所，近期還規(guī)劃與合作方設(shè)立兩家中心城市第三方醫(yī)學(xué)檢驗所，腫瘤伴隨診斷業(yè)務(wù)，是第三方醫(yī)學(xué)檢驗所開展的常規(guī)項目，也是公司第三方醫(yī)學(xué)檢驗所未來重點布局的領(lǐng)域。

公司與永泰生物的合資公司已在上海注冊完成，正圍繞永泰EAL?細(xì)胞藥物開展伴隨診斷試劑的研發(fā)工作。

公司與威溶特的合資公司，也將圍繞與M1溶瘤病毒高度關(guān)聯(lián)的ZAP及Mxra8標(biāo)志物，開展伴隨診斷試劑的研發(fā)工作。

目前，公司松江基地正在緊鑼密鼓的建設(shè)中，預(yù)計將于2023年內(nèi)建成投產(chǎn)。

公司規(guī)劃將兩家合資公司都將搬入基地，屆時能在產(chǎn)品報證、原料供應(yīng)體系、銷售渠道等方面，形成良好的協(xié)同效應(yīng)。

(五)合資公司運營存在的風(fēng)險威溶特核心產(chǎn)品溶瘤病毒M1尚處于臨床前階段，VRT501和VRT502雖已完成產(chǎn)品性能驗證，并進行I類備案，但后續(xù)仍將結(jié)合M1病毒臨床試驗進度進行持續(xù)的開發(fā)，未來市場化時間存在不確定性。

合資公司后續(xù)會圍繞ZAP及Mxra8標(biāo)志物開展伴隨診斷試劑盒的研發(fā)、注冊及市場推廣等工作，還需要投入一定的人力、物力及資金等資源，后續(xù)存在研發(fā)進展較慢、注冊及市場推廣不達預(yù)期的可能。合資公司享有ZAP及Mxra8兩項專有技術(shù)(專利)的全球獨家許可。

若威溶特將溶瘤病毒M1進行國際許可或轉(zhuǎn)讓時，若受讓方要求以上兩個伴隨診斷專有技術(shù)(專利)捆綁轉(zhuǎn)讓，則不受獨家許可權(quán)利的限制。若此合資公司的經(jīng)營目標(biāo)將受到很大影響。

（來源:界面AI）

頭圖來源：圖蟲